1 ноября 1918 года Всероссийская коллегия по делам музеев и охране памятников искусства и старины Народного Комиссариата Просвещения утвердила постановление о национализации Троице-Сергиевой лавры. С этого дня официально начала свою работу Комиссия по охране памятников искусства и старины Троице-Сергиевой лавры в составе И.Е. Бондаренко, Ю.А. Олсуфьева, П.А. Флоренского, М.В. Боскина, П.Н. Каптерева, Н.Д. Протасова, Т.Н. Александровой-Дольник. В 1920 году им на смену пришли А.Н. Свирин, В.Д. Дервиз, В.И. Соколов, В.Ф. Мей, В.И. Хрустачев, продолжил работу Ю.А. Олсуфьев. Первые годы в состав Комиссии входили реставрационные группы по архитектуре, иконописи и шитью, командированные Музейным отделом Наркомпроса, и трудовая артель по охране Лавры, в которой к концу марта 1919 года состояло 116 человек братии монастыря.
Комиссия осуществляла свои полномочия до 1925 года, когда был сформирован административный аппарат Сергиевского историко-художественного и бытового музея. С первых месяцев ее существования и на всем протяжении ее деятельности в комиссии работали специалисты с университетским образованием, серьезной профильной подготовкой и высоким уровнем духовной и интеллектуальной культуры. Работая в содружестве, с полным пониманием конечной цели, они сумели сформулировать задачи музейного строительства, изложенные в Проекте музея Троице-Сергиевой лавры в ноябре 1918 года, и последовательно идти намеченными путями.
На основе монастырской документации был выявлен состав историко-художественного наследия, намечены основные направления научных исследований, предложены методики атрибуции, каталогизации и презентации памятников древнерусского искусства. Усилиями команды единомышленников, объединившихся вокруг проекта монастыря-музея, были заложены основы музейной деятельности, созданы условия для перевода предметов церковного имущества в статус памятников культуры.
В течение нескольких месяцев на основе монастырских описей были зарегистрированы собрания икон, шитья, изделий из серебра, рукописей, книг, живописи, мебели, хранившиеся в ризнице, соборах и других помещениях Троице-Сергиевой лавры, а также в библиотеке Московской духовной академии и в Вифанской семинарии. Одновременно осуществлялась широкая научно-исследовательская и издательская деятельность.
К концу 1919 года Комиссией в основном была окончена работа по первичному описанию коллекций (около 10 тыс. ед.хр.), что позволило приступить к организации музея.